Directeur de l’unité Génétique humaine et fonctions cognitives à l’Institut Pasteur, Thomas Bourgeron nous explique pourquoi les plus grands espoirs d’aider les personnes avec autisme résident dans l’identification des gènes.
Que sait-on aujourd’hui sur les troubles du spectre de l’autisme ?
Avant de faire le point sur ce que l’on connaît, il est important de savoir comment on définit l’autisme. Actuellement, notre définition est basée uniquement sur les comportements de l’enfant. Nous utilisons des outils reconnus par les standards internationaux comme l’ADI (Autism Diagnostic Interview) et l’ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule). L’ADI est un questionnaire qui interroge les parents sur les trois critères de l’autisme : les interactions sociales, les intérêts restreints et la communication verbale. L’ADOS met la personne en situation afin d’étudier ses comportements : on lui demande de faire des tâches et on constate ses difficultés, ou non, à les réaliser. Des algorithmes cotent les réponses et évaluent les difficultés pour estimer si la personne est au-dessus ou en dessous du seuil diagnostique. Très important : l’œil du clinicien, son expérience sont aussi indispensables pour finalement porter un diagnostic d’autisme.La définition de l’autisme est donc uniquement comportementale. Il n’existe pas de tests biologiques permettant de diagnostiquer l’autisme. La contribution génétique apporte beaucoup pour aider à comprendre les causes de l’autisme mais le test comportemental reste primordial.
Une fois le diagnostic posé, que doit-on comprendre de ce spectre au nom qui fait un peu peur ?
Il faut comprendre que l’autisme se situe au sein d’une constellation d’autres troubles : la déficience intellectuelle, l’épilepsie, l’hyperactivité, etc. Les frontières entre ces différents troubles du neurodéveloppement sont difficiles à établir. On a souvent une vision grand public de l’autisme qui ressemble à celle de Good Doctor ou de Rain Man, mais il existe aussi l’autisme du film Hors Normes, avec des personnes sévèrement atteintes sur le plan médical. C’est réellement un continuum et je ne prends pas le terme « spectre » négativement, mais comme celui du « spectre des couleurs ». Beaucoup de personnes autistes, telles que le philosophe et écrivain Josef Schovanec, revendiquent leurs particularités et demandent une société plus inclusive afin d’être moins en difficulté. En revanche, pour les autistes plus sévères, qui ont de gros problèmes comportementaux, d’automutilation, d’épilepsie ou un retard énorme des apprentissages, s’il existait un accompagnement personnalisé — qu’il soit pharmacologique ou non —, ce serait un véritable changement pour eux, leurs familles et leurs aidants. Je parle d’une aide appropriée bien sûr, qui n’assomme pas les gens mais leur offre une vie plus épanouie.
Cette grande diversité rend donc l’organisation de la recherche complexe ?
Exactement ! Et ce qui la rend encore plus complexe, c’est le cloisonnement : certains médecins et chercheurs sont experts de l’autisme avec ou sans déficience intellectuelle, d’autres de l’hyperactivité, de l’insomnie, de l’épilepsie… Très longtemps, ces différents experts ne se sont pas rencontrés. À tel point que l’on ne pouvait pas diagnostiquer un enfant à la fois autiste et hyperactif avec déficit d’attention. Il fallait choisir entre l’un et l’autre. C’est fou, car il y a une comorbidité énorme entre ces deux types de trouble et les gènes impliqués sont transversaux. Pour des questions pratiques, on s’est aussi souvent focalisé sur les personnes avec de moindres difficultés, parce que c’est plus facile de leur faire passer un test ou un examen d’IRM. Je pense qu’il faut explorer le spectre dans toute sa diversité pour comprendre pourquoi certaines personnes ont des difficultés et d’autres pas. C’est la seule façon d’apporter une aide concrète. Comme le disait Louis Pasteur : « Il n’y a pas de recherche appliquée, mais des applications de la recherche. »
Dans ce contexte, qu’est-ce qui a permis de progresser dans la connaissance de l’autisme ?
Ce sont, en partie, les recherches réalisées dans mon laboratoire en 2003. Jusque-là, on savait qu’il y avait des contributions génétiques à l’autisme parce qu’il existait des études sur des jumeaux. Ces dernières avaient démontré, dès les années 1970, que les jumeaux monozygotes, qui ont le même génome, se ressemblent beaucoup plus au niveau autistique que les jumeaux dizygotes. Puis, en 2003, en collaboration avec les professeurs Marion Leboyer et Christophe Gillberg, mon équipe a identifié le premier gène impliqué dans l’autisme, en étudiant les mutations des protéines qui sont à l’origine de la formation des synapses (qui permettent les contacts et la transmission de l’information entre les neurones). Cette découverte est le fruit du travail de toute une communauté de psychiatres, de généticiens et de neurobiologistes rassemblés dans le même laboratoire situé à l’Institut Pasteur et soutenu par l’université Paris-Cité, le CNRS et des fondations comme Bettencourt-Schueller et Cognacq-Jay. Nous avons ensuite développé des modèles animaux. Les souris nous ont permis d’identifier les circuits et les synapses en cause dans certaines formes d’autisme. Il y a donc eu des avancées sur le plan génétique et sur le plan de la neurobiologie. Maintenant, on commence à faire les premiers essais cliniques.
L’implication de la génétique dans les causes de l’autisme est-elle une certitude ?
Évidemment ! Aujourd’hui, on sait que l’héritabilité est de plus de 80 %, c’est-à-dire que la contribution génétique est majeure dans l’autisme. Des centaines d’études l’ont montré et, dans certains cas, l’autisme n’a même qu’uniquement des origines génétiques. Le plus souvent, les variations génétiques sont la conséquence d’erreurs dans la réplication de l’ADN : des mutations qui se produisent pendant la réplication des cellules, des spermatozoïdes ou des ovocytes. Parfois, de petits ou grands segments d’ADN sont supprimés ou dupliqués. L’enfant perd ou gagne des gènes supplémentaires par rapport à ses parents. Les effets de ces erreurs de réplication peuvent être neutres, peu importants, ou bien causer des troubles divers ou une maladie. Une seule copie manquante d’un gène du père ou de la mère peut provoquer un autisme sévère chez l’enfant. Cette découverte a été une révolution.
L’architecture génétique de l’autisme est très différente d’une personne autiste à l’autre. Le travail des laboratoires consiste actuellement à mieux la comprendre. Certains ont des variations génétiques que les parents n’ont pas : des mutations dites « de novo », qui arrivent dans 10 % à 30 % des cas, surtout dans l’autisme avec déficience intellectuelle. On a aussi des formes d’autisme où les parents ont chacun une mutation sans que cela ait d’effet sur eux, mais où l’enfant aura, lui, les deux mutations qui l’affecteront. On a encore les formes polygéniques d’autisme, avec la contribution de variations génétiques que l’on retrouve fréquemment dans la population générale et qui vont s’accumuler chez la personne au point de provoquer l’autisme. Les formes polygéniques sont les plus compliquées. Dans en moyenne 20 % des cas d’autisme, on est maintenant capable d’identifier les gènes responsables. Cela signifie que la possibilité de faire des diagnostics génétiques progresse.
Qu’en est-il des causes environnementales ?
Toutes les études menées sur les causes environnementales, par exemple l’exposition à des pesticides, sont compliquées car, comme les risques sont très faibles, il est difficile de les détecter avec certitude. La contribution génétique est, relativement aux causes environnementales, beaucoup plus forte. Toutefois, dire que les causes de l’autisme sont surtout d’origine génétique n’enlève rien au rôle majeur de l’environnement. Plus que sur la présence ou l’absence d’autisme, l’environnement joue probablement sur la sévérité des troubles. Même si on trouvait un médicament qui favorise la formation des synapses, sans prise en charge comportementale, sans soutien ni accompagnement du patient et de sa famille, le médicament ne servirait à rien.
Pourquoi les filles semblent-elles être moins touchées par l’autisme ?
Il y a environ quatre garçons pour une fille dans l’autisme. Certains pensent que c’est hormonal, d’autres qu’il y a des gènes localisés sur le chromosome X qui, s’ils sont mutés, rendraient les garçons plus vulnérables (contrairement aux filles qui ont 2 chromosomes X, les garçons n’en ont qu’un), mais, en gros, on a beaucoup de difficultés à comprendre pourquoi les filles seraient moins concernées. La seule chose qu’on sait, c’est qu’on est mauvais pour diagnostiquer l’autisme chez elles. Nous avons réalisé une grande étude où l’on constate que sur beaucoup de critères, comme le langage et les interactions sociales, les garçons ont des scores de sévérité plus importants que les filles. Cependant, pour ce qui est de l’automutilation, les filles sont plus sévèrement atteintes. Celles qui n’ont pas de déficience intellectuelle ont aussi tendance à mieux se camoufler. Elles analysent bien comment les neurotypiques (personnes dont le fonctionnement neurologique est considéré dans la norme) agissent et parviennent à reproduire des comportements qui permettent d’être mieux intégré, même si cela n’est pas naturel chez elles. De cette façon, certaines personnes passent sous le radar du diagnostic, en particulier les filles. On suspecte aussi d’autres troubles, comme les troubles du comportement alimentaire, qui peuvent être des façons plus féminines d’appréhender les interactions sociales. Tout cela ne signifie pas que les filles sont protégées mais plus probablement qu’elles développent une forme d’autisme un peu différente et que nos méthodes de diagnostic n’y sont pas assez adaptées.
Peut-on imaginer guérir l’autisme un jour ?
On a eu de grandes surprises, en particuliervquand un chercheur aux États-Unis, en 2007, a réussi à introduire une mutation chez une souris puis à la lui enlever. Cette souris avait un gros problème neurologique et, arrivée à l’âge adulte, ne marchait quasiment plus. On pensait que, comme elle était restée mutée pendant tout son développement, on ne pourrait plus rien faire. Pourtant, quand le chercheur lui a enlevé la mutation, la souris s’est mise à courir et à apprendre de nouveau. Nous étions abasourdis. Cela dit, la souris n’est pas l’humain. Pour comprendre les mécanismes de l’autisme chez l’être humain et trouver les molécules qui restaureront les anomalies de la connectivité neuronale, nos plus grands espoirs résident dans la progression de l’identification des gènes. La recherche génétique nous permet plusieurs choses : tout d’abord, de déculpabiliser les parents ; ensuite, de se concentrer sur les vraies causes du trouble ; enfin, d’avoir une approche « haute couture » pour mener des essais thérapeutiques ciblés. On ne peut pas dire que nous allons soigner toutes les personnes autistes, mais une bonne connaissance des mécanismes biologiques de l’autisme permettra, je l’espère, un meilleur accompagnement pour certaines formes d’autisme.
En quoi consistent les essais cliniques que vous commencez à réaliser ?
À l’Institut Pasteur, avec Richard Delorme, chef du service de pédopsychiatrie à l’hôpital Robert-Debré de Paris, et Alexandra Benchoua, directrice de l’équipe Neuroplasticité et thérapeutiques à l’I-Stem, nous avons réalisé des modèles cellulaires à partir des prélèvements de tout petits fragments de peau des patients, que l’on a transformés en cellules souches puis en neurones. Cette étude nous a confirmé les carences en synapses chez certaines personnes autistes. Ensuite, nous avons ciblé 205 médicaments présents sur le marché pour savoir lesquels pouvaient augmenter le nombre de synapses. Nous avons constaté que le lithium augmentait le nombre de synapses chez les personnes mutées dans le gène SHANK3, un des gènes identifiés dans les causes de l’autisme. Grâce à ces résultats, l’équipe du professeur Richard Delorme avec les docteurs Anna Maruani et Anne-Claude Tabet effectue actuellement un essai clinique testant l’efficacité d’un traitement au lithium pour les patients porteurs de mutations SHANK3.
Qu’est-ce qui bloque pour aller plus vite ?
C’est le manque d’argent. Même les budgets des plus gros projets européens n’atteignent pas la moitié du salaire d’un footballeur professionnel. On n’est pas du tout à la hauteur de ce qu’il faut. Nous avons besoin de millions d’euros. L’Agence nationale de la recherche a refusé tous les projets que mon équipe a proposés ces trois dernières années, et, en crédit de fonctionnement, je reçois plus d’argent des familles que de mon université… C’est consternant. Nous avançons néanmoins grâce à la Commission européenne qui nous soutient. Les États-Unis nous aident aussi, ce qui ne manque pas de conséquences : dans ma dernière étude, sur 200 000 participants témoins et 13 000 personnes avec autisme évaluées, il n’y a aucun Français. Je travaille sur les données de mes collègues américains et anglais. Heureusement, nous allons réussir à publier des résultats sur des patients français, que nous avons pu obtenir grâce au soutien de plusieurs fondations privées, en particulier Bettencourt-Schueller et Cognacq-Jay.
Avec la génétique, qu’est-ce qui fera progresser la recherche sur l’autisme ?
Il faut développer la recherche participative, travailler conjointement avec les patients et les familles pour obtenir des suivis longitudinaux. Avoir un diagnostic est indispensable, mais il faut également savoir que les profils évoluent dans le temps : ils peuvent rester stables, s’améliorer ou, malheureusement, s’aggraver. Nous avons peu de données sur cette image dynamique de l’enfant et de l’adulte autiste, sur leurs parcours, les traitements qu’ils ont suivis et ce qui a fonctionné ou non. Cette recherche participative est un nouveau moyen d’être plus proche des parents et des associations qui, la plupart du temps, ont les bonnes questions mais pas la méthodologie, d’où le fait que les données restent anecdotiques. Ces informations ouvrent pourtant beaucoup de possibilités sur les problèmes quotidiens : le sommeil, les aspects sensoriels, moteurs, etc. Notre travail est aussi biaisé parce que nous étudions principalement des gens qui ne vont pas bien. On voit moins ceux qui s’en sortent mieux et on ne peut donc pas identifier les facteurs protecteurs. L’autisme est extrêmement complexe et on a trop tendance à cloisonner nos expertises, à ne pas faire de recherches qui intègrent plusieurs domaines (génétique, neurobiologie, clinique, vie réelle). Je commence toujours mes conférences par cette phrase de Claude Bernard [père de la médecine scientifique moderne] : « C’est ce que nous pensons déjà connaître qui nous empêche souvent d’apprendre. »
